「静脉注射版」溶瘤病毒免疫疗法能否引领未来丨医麦新观察
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2019年3月10日/医麦客 eMedClub/--使用病毒来治疗癌症，是在观察病毒感染后的癌症缓解后产生的一个古老的想法。这个概念并不新鲜，但直至20世纪90年代，随着基因工程技术的进步，该领域才开始向前发展。
溶瘤免疫疗法利用优先在肿瘤细胞中复制的活的或热灭活的病毒。当病毒感染肿瘤细胞时，病毒会自我复制，直到细胞破裂。垂死的肿瘤细胞释放出一些物质，如肿瘤抗原，可以让免疫系统识别或“看到”癌症，从而启动宿主抗肿瘤免疫。
在全球范围内，有三种已批准的溶瘤病毒：
中国，用于治疗晚期头颈癌的腺病毒(H101)；
爱沙尼亚、拉脱维亚、波兰和白俄罗斯，用于治疗晚期黑色素瘤的溶瘤呼肠孤病毒Rigvir；
最值得注意的是，talimogene laherparepvec(T-VEC)，一种溶瘤性单纯疱疹病毒1型(HSV-1)，在美国、欧洲和澳大利亚被批准用于治疗晚期黑色素瘤。
溶瘤病毒(OV)有别于其他形式的免疫疗法，它可以在体内扩增(至少直到被宿主免疫系统中和)，具有可接受的安全性(主要导致低级别的体质症状和局部注射部位反应)。
迄今为止，大多数OV的给药途径是肿瘤内(IT)注射。
虽然IT给药允许最大程度地向肿瘤递送高滴度病毒，绕过全身系统中和并防止过早清除，但值得考虑的是，IT递送可能引起后勤和生物安全问题，尤其是在繁忙的门诊或住院临床环境中使用时。
此外，许多患者患有深部转移病灶，并且需要通过介入成像或手术暴露进行定位，这对于需要随时间重复施用的OV可能是具有挑战性的。
到目前为止，只有少数已公布的静脉内(IV)注射的报告。理论上，IV给药允许OV输送到肿瘤的任何部位，从而避免了与IT递送相关的额外培训和介入程序的需要。
值得注意的是，任何OV的IV递送都存在包括体循环中的相当大的稀释和通过血清抗病毒免疫球蛋白或其他血清蛋白过早中和的可能性，尤其是在多次输注后。
因此，在评估IV给药时，确认有效病毒被传递到转移性病变是必要的，并且可能根据病毒种类、宿主免疫反应和先前病毒暴露的历史以及可能阻碍病毒有效递送至部位的局部肿瘤微环境(TME)的特征而不同。
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pelareorep(REOLYSIN®)总部位于加拿大的Oncolytics Biotech主打产品是溶瘤性呼肠孤病毒pelareorep(REOLYSIN®)。目前，pelareorep针对转移性乳腺癌的2期临床试验已经完成，有望成为首个静脉注射的溶瘤病毒。
2017年11月— —阿诺医药将pelareorep引进中国，正进行针对多个适应症的研发工作，其中乳腺癌和非小细胞肺癌的临床结果优于平均。
罗氏携手Oncolytics，推进溶瘤病毒、PD-L1抗体联合疗法进入临床丨医麦猛爆料
去年1月，Science Translational Medicine上刊登的一项试验中，患有高级别胶质瘤和实体瘤CNS(中枢神经系统)转移的患者接受单次IV给药，然后进行手术切除。
作者报道，OV递送后耐受性良好，同时T细胞浸润和局部干扰素和PD-1/PD-L1表达增加。他们通过对切除后肿瘤标本进行多次检测以确认病毒的存在，在9个肿瘤标本中的6个中检测到低水平的呼肠孤病毒-3-衣壳蛋白表达。在8个肿瘤标本中检测到使用呼肠孤病毒RNA的原位杂交，并且使用胶体金透射电子显微镜技术，在所有9个样本中检测到病毒。此外，研究人员利用qPCR检测，但在9个肿瘤活检组织中仅有4个发现了病毒拷贝，这也突出了PCR分析的局限性。
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Enadenotucirev(NG-348/ColoAd1)由英国的癌症免疫治疗开发商PsiOxus Therapeutics研发，是一种非天然存在的B组腺病毒，使用定向进化原理开发，产生具有最佳抗癌特性的病毒。
2019年1月28日，Jean-Pascal Machiels等人在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上报告了一项1期剂量递增研究(NCT02028442)，61名患有对常规治疗无反应的晚期实体瘤患者入组，并接受静脉注射溶瘤腺病毒enadenotucirev单一疗法。
在该研究中，61名患者最初采用标准剂量递增设计进行治疗，病毒剂量为1×10^10-1×10^13病毒颗粒(vp)，在第1、3和5天给予，随后的患者在扩展队列中进行治疗或使用不同的给药时间表。
Enadenotucirev治疗与典型的OV不良事件相关，最常见的3级或更高的不良事件是缺氧、淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。该试验建立了3×10^12 vp的剂量作为最大耐受剂量，另外9名患者在该剂量的扩增队列中进行治疗，其他患者参加评估每周和每三周的给药方案。虽然没有观察到客观反应，但作者得出结论，该研究支持IV enadenotucirev与其他药物联合进一步临床研究。
尽管该研究提供了重要的安全性和剂量信息，但它是否真正支持静脉注射给药对OV的潜在治疗效果？以及其他哪些代替客观肿瘤消退的数据有助于更好地评估静脉注射给药的影响？
另一项试验中，17名患有多种原发性实体瘤的患者接受单次IV剂量的病毒，并且在8-15天后接受了肿瘤切除术。
该研究中，在一名患有转移性结直肠癌的患者中评估肿瘤部位活性OV积聚的证据，所述患者在治疗后39天具有可用于活组织检查的腹壁转移。该患者每三周接受一次enadenotucirev，活检显示肿瘤细胞广泛坏死，免疫组织化学(IHC)显示肿瘤细胞病毒感染，病毒DNA序列的qPCR证实病毒复制，这与早期试验的数据一致。
虽然PCR是对病毒序列的高度灵敏的测定，但不能确定活病毒颗粒的确认和正在进行的复制。在治疗前后确定病毒滴度的局部病毒蛋白表达或活病毒的恢复和噬斑测定的其他研究可能提供更多信息。
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Pexa-Vec(JX-594)2014年，韩国SillaJen收购了溶瘤病毒领域的早期领导者Jennerex公司，从而获得当时已经推进到2期临床并且获FDA和EMA孤儿药资格的溶瘤病毒Pexa-Vec(JX-594)。
目前，SillaJen专注于为北美市场开发Pexa-Vec，并已授予Tranegene在欧洲开发和商业化Pexa-Vec用于治疗实体瘤的独家权利，以及李氏大药厂(Lee's Pharmaceutical)在中国大陆、香港和澳门的独家开发和商业权利。去年9月，Pexa-Vec瘤内注射针对晚期肝细胞癌(HCC)的3期PHOCUS临床试验已在中国招募了首名患者。
溶瘤病毒Pexa-Vec中国3期临床试验招募首例晚期肝癌患者，李氏大药厂获国内开发许可权丨医麦猛爆料
Pexa-Vec是一种具备复制能力、转基因表达的治疗性痘苗病毒。它通过灭活其胸苷激酶(TK)基因及嵌入粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和大肠杆菌β-半乳糖苷酶(Lac-Z)，完成转基因过程。目前，正在临床试验中测试IT和IV两种给药方式。
2018年6月，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，利兹大学的Alan Anthoney博士发表Pexa-Vec作为术前辅助治疗的临床数据，进一步证明了其静脉注射后的抗肿瘤活性。试验的主要结果显示：
Pexa-Vec在肿瘤组织中的选择性表达和复制；
诱导强大的抗肿瘤免疫反应：激活靶向肿瘤特异性抗原的适应性反应(T细胞)、激活先天免疫反应(NK细胞)、与免疫刺激相关的细胞因子升高；
结直肠癌和肝转移患者中，1例部分和1例完全消除肿瘤(病理反应)；
上调PD-L1和PD-1信号分子，这一发现强有力地支持了将Pexa-Vec与抗PD-1抑制剂结合的基本原理。
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ONYX-015ONYX-015是具有复制能力的E1B缺失的腺病毒，其在携带p53(抑癌基因)突变的肿瘤细胞中选择性复制。Onyx-015开展了一些临床试验，但对其结果的报道非常有限，而且2003年临床开发被暂停。2005年，上海三维生物技术有限公司从美国Onyx Pharmaceuticals，获得ONYX-015全球性技术和产品的相关权利。
一项针对转移至肺部的晚期实体瘤患者进行的小型研究(n=10)中，21天内每周一次进行静脉输注。通过PCR分析在血浆中检测到病毒，并且一名患者通过IHC和PCR检测到肿瘤内病毒。
在入组18例难治性结直肠癌患者的2期研究中，ONYX-015每两周进行IV给药。在这项研究中，36％的患者在最后一次治疗后72小时通过PCR在血浆中检测到病毒DNA，并且一名死于疾病进展的患者尸检发现，在脾脏和正常肝脏中，经免疫组化和PCR检测发现病毒，肿瘤组织中含量极低。
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ICOVIR-5去年11月，加泰罗尼亚肿瘤研究所(Institut Català d'Oncologia)的一项1期临床试验结果发表在Human Gene Therapy上，12例晚期皮肤和葡萄膜黑色素瘤患者单次IV输注条件复制型腺病毒ICOVIR-5，结果表明ICOVIR5具有良好的耐受性，并且在单次IV给药后可以到达黑色素瘤转移病灶，但不能诱导肿瘤消退。这些结果支持全身使用武装溶瘤病毒来治疗转移性癌症。
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GL-ONC1GL-ONC1是Genelux公司的主要候选产品 - 改良的溶瘤痘苗病毒，已经在89个癌症患者的4个完成的1/1b期人体临床试验中进行了评估。
一项1期剂量发现试验中，评估IV注射联合放化疗用于治疗原发性局部头颈癌患者。19名患者接受了治疗，OV耐受性良好，最常见的不良事件为1-2级寒颤、发热、疲劳和皮疹。更严重的3级不良反应包括低血压、粘膜炎、恶心和呕吐。研究人员在4例患者切除的肿瘤中通过qPCR检测到OV，1例患者在接受第一剂病毒后7天在舌肿瘤中检测到活病毒。
（图片来源：Genelux）
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迄今为止的临床数据表明，虽然几种不同类型的OV使用IV递送是安全且耐受良好的，但是尚未清楚地证实肿瘤部位的高滴度病毒。
OV生物分布代表了一项重大挑战，因为许多OV能够感染正常和肿瘤细胞。尽管大多数OV在正常细胞中经历无效复制，但这些细胞可能包括免疫细胞，其可携带病毒颗粒，并阻止有效递送到肿瘤部位。此外，预先存在的和诱导的抗体以及与血清蛋白的结合可能快速清除OV，进一步限制病毒向肿瘤部位的递送。
正如美国诗人罗伯特·弗罗斯特(Robert Frost)在“The road not taken(那条少有人走的路)”中写的那样：
一片树林里分出两条路，
而我选了人迹更少的一条，
从此决定了我一生的道路。
”有时候做好选择比努力重要。但在这里，问题变得不那么绝对，因为早期研究可以同时采用两种给药方式 - IV或IT，以便进行更好的判断。至于IV给药能否闯出一片天，目前仍不得而知。
参考出处：
https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-019-0515-2
https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-019-0510-7
https://www.businesswire.com/news/home/20180604005904/en/Transgene%E2%80%99s-Lead-Oncolytic-Virus-Pexa-Vec-Triggers-Strong
https://doi.org/10.1089/hum.2018.107
http://stm.sciencemag.org/content/10/422/eaam7577
https://clinicaltrials.gov
中国肿瘤免疫治疗行业虽然在快速发展，但仍然面临诸多的挑战。2019年医麦客再次邀请数十位包括新药政策制定专家，技术与临床应用专家，新药研发企业代表汇集中国上海，计划于2019年3月23日至24日召开第二届肿瘤免疫治疗技术研讨会，与来自全国500+行业精英一起探讨肿瘤免疫治疗药物的技术革新与发展趋势。
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